• – tosse secca
  – rantoli bibasali teleinspiratori
  – ippocratismo digitalico
  – dispnea (dapprima da sforzo e poi a riposo)

• L’incidenza di IPF con l’eta
• La malattia è rara in soggetti con meno di 50 anni, in questo caso spesso hanno segni di CTD (connective tissue disease) concomitante o ancora subclinica.
• La malattia ha una prevalenza maggiore nel sesso maschile
• Colpisce soprattutto i fumatori

• Fumo di sigaretta: soprattutto in pazienti con >20 p/Y (numero di sigarette fumate al giorno x gli anni di fumo /20)
• Esposizione a polveri: metalliche (Pb, acciaio) e non (legno, proteine animali, lacche, polveri vegetali) Vedi tabelle
• Agenti Microbici: sono stati condotti studi sul ruolo di diversi virus (HCV, EBV, CMV, HHV7 e HHV8. Allo stato non ci sono molte evidenze sulla patogenesi.
• Proteine e DNA di EBV sono stati identificati nelle cellule alveolari epiteliali dei pazienti con IPF + mutazioni genomiche associate ad aumentata replicazione virale, ma il DNA di EBV ha un’elevata prevalenza nella popolazione generale, inoltre i pazienti, al momento del riscontro dei segni di infezione, stavano assumendo terapia immunosoppressiva con potenziale sovrainfezione.
• Reflusso gastro-esofageo: possibile microaspirazione di materiale spesso anacido e talora alcalino (non sempre sintomatico), ma il reflusso potrebbe essere successivo e non precedente la fibrosi
• Fattori genetici: rappresentano meno del 5% delle forme di IPF. Il gene piu’ coinvolto: ELMOD2 (cromosoma 4q31)
• Le forme familiari si definiscono tali quando colpiscono almeno 2 componenti della stessa famiglia ma sono clinicamente ed istopatologicamente indistinguibili dalla IPF sporadica anche se colpiscono in eta’ piu’ giovanile.
• Fattori genetici nei casi sporadici:
  mutazione geni per citochine: IL1a, TNFa, IL4, IL6, IL8, IL10 e IL12
  Mutazione enzimi: ACE, a1-AT, TGFbeta1, fattori della coagulazione, proteine surfattante A e B, immunomodulatori e MMP1

Vanno escluse cause note di altre forme di interstiziopatia polmonare (ILD)
All’esame HRCT (Tac ad alta risoluzione) è presente un pattern radiologico tipico di polmonite interstiziale usuale (UIP)
Se il pattern radiologico non è sufficientemente chiaro occorre aggiungere la biopsia polmonare
L’accuratezza della diagnosi aumenta grazie al consulto fra pneumologi/radiologi e patologi esperti
La multidisciplinarita’ e’ necessaria soprattutto in caso di radiologia ed istopatologia discordanti (pattern UIP non specifico al 100% per IPF)
DIAGNOSI DIFFERENZIALE

UIP in altri setting di malattia: CTD, AEE, pneumoconiosi (es.: asbestosi)
Forme fibrotiche che non rispettano tutti i criteri di UIP (fibrosi non classificabile se non vi sono caratteristiche di altre ILD)
Possibile diagnosi di IPF se si ha adeguato setting clinico/radiologico con istologia poco specifica ma solo dopo valutazione multidisciplinare.

ALGORITMO DIAGNOSTICO
Vedi tabella

La IPF è una malattia fatale con andamento variabile ed imprevedibile:
– Nella maggior parte dei casi vi è un declino graduale della funzione respiratoria negli anni (3-5 anni)
– Altri casi sono caratterizzati da stabilità della malattia con fasi di declino acuto
– In altri casi vi è un rapido deterioramento della funzionalità respiratoria
– Non si conoscono fattori che influenzino l’andamento. Comorbità come enfisema ed ipertensione polmonare possono impattare sull’andamento della malattia.
Segni di progressione della malattia sono:
– peggioramento dei sintomi respiratori
– riduzione della funzionalita’ polmonare alle prove di funzionalità respiratoria
– progressivo aumento della fibrosi all’esame HRCT.

• La IPF non trattata porta ad una riduzione media di FVC tra 150 e 200 ml/anno.
• L’andamento della malattia è imprevedibile.
• Il peggioramento è spesso associate alle complicanze (pazienti generalmente > 55 anni).
• Fino a non molto tempo fa l’obiettivo principale della terapia era quello di RIDURRE L’INFIAMMAZIONE alveolare.
• Secondo studi più recenti alla base della IPF sembrano esserci insulti a carico delle cellule epiteliali alveolari (di origine non nota). I fibroblasti, però, non vanno incontro ad apoptosi (disregolazione epitelio/fibroblastica) per cui il problema non è INFIAMMATORIO ma sembra essere legato alla perdita dello stimolo apoptotico da parte del fibroblasto.

• ACCERTARE LA CORRETTEZZA DELLA DIAGNOSI
• ASSESSMENT DELLA GRAVITA’ DEL PAZIENTE

• Allo stato attuale nessuna terapia è risolutiva: è fondamentale l’inserimento dei pazienti papabili in trial clinici di valutazione di nuovi farmaci.
• La risposta alle terapie va monitorata ad intervalli di 3-6 mesi con esame clinico, spirometria e 6MWT

Terapie approvate

Pirfenidone (inibisce la produzione di collagene e la proliferazione dei fibroblasti)

Effetti collaterali

• rash,
• fotosensibilità
• effetti gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea) ridotti se il farmaco è assunto ai pasti.

Nintedanib (inibitore di tirosin-chinasi (TKI)
Effetti collaterali

• Diarrea
• rari eventi emorragici/tromboembolici.
• Controindicato in caso di gravi epatopatie

Trapianto di polmone
Criteri

• DLCO (test di diffusione alveolo capillare del monossido di carbonio) < 39% del predetto
• Declino FVC > 10% negli ultimi 6 mesi
• Desaturazione < 88% in aria ambiente
• Honeycombing a HRCT con fibrosis score > 2

Terapie di supporto

• Terapia antiacida con PPI (inibitori della pompa protonica). Gli studi dimostrano una diminuzione della mortalità nei pazienti trattati per reflusso
• Ossigeno-terapia
• Supporto psicologico ed educazionale
• Riabilitazione respiratoria
• Vaccinazione antinfluenzale ed antipneumococcica

RIACUTIZZAZIONI

Criteri per definire una riacutizzazione:
– Peggioramento inspiegato della dispnea in un mese
– Ipossiemia con alterati/peggiorati scambi respiratori
– Nuovi infiltrati alveolari a HRCT
– Nessuna causa sottostante (TEP (tromboembolia polmonare), PNX (pneumotorace), infezione, scompenso)
– Si possono verificare in qualsiasi momento e la malattia può presentarsi subito come evento acuto (tosse, febbre e/o espettorazione)

La mortalità nel 70% dei casi è a 5 anni (maggiore di molte neoplasie) 

– La mortalità Aumenta con l’eta’ e con la frequenza delle riacutizzazioni
– Principale causa: insufficienza respiratoria, (altre cause tromboembolia polmonare (TEP), penumotorace PNX, meno frequentemente ADK
Sono fattori associati a un aumentato rischio di mortalità:
– Aumento dispnea
– Riduzione FVC maggiore del 10% rispetto al baseline
– Riduzione DLCO maggiore del 15% rispetto al baseline
– Peggioramento della fibrosi a HRCT

Fattori prognostici da valutare sul lungo periodo
– DEMOGRAFICI: eta’ avanzata e sesso maschile
– FUMO: dubbio associato sia ad aumentato che a ridotto rischio di mortalita’
– DISPNEA: correla con sopravvivenza e qualita’ di vita. Esistono molti scores (MRC, QoL, BORG) ma è poco chiaro quanto influenzino l’outcome. È importante valutare icambiamenti nel tempo
– Calo FVC del 5-10% in 6/12 mesi e’ predittivo di mortalita’
– Calo DLCO nel tempo meno legato a mortalita’
– Aumento delta Aa > 15 in 1 anno: predittivo di morte
– ISTOPATOLOGIA: aumento foci fibroblastici maggiore mortalita’ e associazione con declino di FVC e DLCO a 6 e 12 mesi
– IPERTENSIONE POLMONARE: PAM > 17 mmHg (cut off da validare). Ecocardio non concorda con RHC. La presenza di HP peggiora la prognosi.
– ENFISEMA: se coesiste con Ipf peggiora la prognosi, serve terapia che curi entrambe le condizioni. Condiziona HP piu’severa e anticipa la necessita’ di ossigenoterapia
– BIOMARKER su siero e BAL: KL6 (MUC1) GP ad alto PM prodotta dagli pneumociti di tipo 2. Alti livelli in IPF correlazione con mortalita’?
– Alti livelli di proteina A e D del surfattante su siero sembrano essere predittivi di mortalità