Con il termine di “Aspergillus” si identifica una famiglia di muffe solide presenti in tutto il mondo. Poiché non sono veri e propri funghi dimorfi, quando infettano i tessuti, non si trasformano in lievito e mantengono la loro forma di ife le cui ramificazioni ricordano le dita della mano.

In natura hanno sede ubiquitaria, si trovano ovunque sia presente materiale organico in decomposizione ed in qualità di saprofiti sono diffusi in ogni ambiente.

Il genere Aspergillus appartiene alla famiglia delle Trichomonaceae dell’ordine degli Eurotiales del regno dei Funghi.

Tutti gli aspergilli presentano una tipica modalità di crescita conidale con conidioforo definito anche stipe alla cui estremità terminale si sviluppa una vescicola dalla quale si dipartono le filiadi. Le filiadi possono essere direttamente unite alla vescicola terminale oppure indirettamente tramite cellule sterili chiamate metulae (sterigmates). Ogni filiade sviluppa una sequenza di spore ramificate in cui l’insieme della vescicola, delle filiadi e delle spore prende il nome di testa aspergillare.

Del genere Aspergillus sono state identificate ben 185 specie raccolte in 18 gruppi, quasi tutti si riproducono per modalità non sessuale ad eccezione di alcuni generi in grado di sviluppare formazioni sessuate dette cleistoteche.

L’identificazione colturale dei vari generi di Aspergillo si basa su due differenti caratteristiche:

macroscopiche: morfologia e colore della colonia

microscopiche: morfologia delle teste, delle filiadi e della vescicola, presenza o meno delle metulae, forma e dimensioni dei conidi

Le spore aspergillari si presentano tonde con superficie rugosa e diametro variabile da 2 a 5 micron. Tale morfologia permette di favorire la disseminazione delle spore in virtù di un basso attrito con l’aria in modo da poter raggiungere gli alveoli polmonari una volta penetrati nelle vie aeree. I ceppi identificati ad oggi come patogeni sono circa una ventina ed appartengono per il 90% alla specie A. fumigatus e per il 10% alle specie A. flavus ed A. terreus.

La temperatura di crescita dell’A. fumigatus è di circa 36° C e trova pertanto una sede ottimale di crescita nelle cavità preformate presenti nell’uomo. Le altre specie patogene per l’uomo hanno uno sviluppo ottimale intorno ai 25° C, sebbene temperature comprese fra i 6 e 46° C, non rappresentano fattori limitanti al loro sviluppo. Alcune specie di aspergillo sono in grado di produrre delle micotossine chiamate aflotossine che sono in grado di formarsi in presenza di determinate condizioni climatiche quali il caldo e l’umidità. Le aflotossine sono dei metaboliti secondari prodotti dal micelio fungineo che legandosi al DNA inducono il blocco di tutte le attività di sintesi delle cellule dell’organismo infettato. Oltre ad essere presenti insieme alle spore della muffa ed al substrato su cui il fungo cresce, le aflotosine possono e successivamente effettuare il proprio effetto tossico indipendentemente dalla vitalità della muffa che l’ha prodotta. La tossicità sull’uomo si manifesta in particolare a livello del fegato, rene e sistema nervoso in virtù del contagio che può verificarsi in seguito ad ingestione, contatto cutaneo ed inalazione. Le aflotossine sono prodotte dalle specie A. flavus (aflotossina B1 e B2) ed A. parasiticus (aflotossine B1, B2, G1 e G2) con crescita ottimale per temperature intorno ai 25° C con umidità dell’85%. La micotossina più importante è l’aflotossina B1 prodotta dall’A. flavus, la cui potente attività tossica si esplica a livello epatico ed inoltre è dotata di cancerogenicità e teratogenicità. Si ritrova nelle muffe di sostanze in decomposizione quali: semi oleosi (noci, nocciole, pistacchi, semi di zucca ed altri), uova, latte, fegato e carni per alimenti. La tossicità di questa tossina è simile alla stricnina e sia la cottura che l’acidificazione non garantiscono la sua distruzione. L’alimentazione delle mucche da latte con mangimi contaminati dall’aflotossina B1 determina nei derivati lattiero-caseari la concentrazione di un metabolita idrossilato di questa micotossina chiamato aflotossina M1. Quando il latte viene sottoposto a caseificazione si ha un’importante concentrazione della tossina che ne aumenta la tossicità. Alcuni formaggi cosiddetti blu (gorgonzola, roquefort ed altri), possono contenere alte concentrazioni di questa micotossina denominata roquetossina.

Amfotericina b liposomiale

L’amfotericina-B è un antibiotico polienico lipofilico dotato di attività antimicotica, prodotto da un ceppo di Streptomyces nodosus. Il farmaco si lega all’ergosterolo delle membrane cellulari alterandone la permeabilità con la conseguente morte del fungo. La forma liposomiale dell’amfotericina B riduce la tossicità sull’uomo rispetto alla forma non liposomiale garantendo un miglior indice terapeutico. La minor tossicità sembra sia determinata a seguito di una minor selettività dei lipidi di membrana dell’uomo rispetto a quelli dei lipidi funginei. In particolare la forma liposomiale del farmaco garantisce una minor nefrotossicità e migliora l’indice terapeutico.

Amfotericina B liposomiale è una formulazione di amfotericina B incapsulata in piccoli liposomi unilamellari in cui la componente lipida components è costituita da fosfatidilcolina idrogenata, colesterolo e fosfatidilglicerolo.

Concentrazioni seriche di amfotericina B dopo somministrazione endovenosa di amfotericina B liposomiale sono più alte che non le forme convenzionali di amfotericina B. L’amfotericina B liposomiale ha un’emivita di distribuzione di circa 1 ora ed un volume di distribuzione di 0.10 – 0.44 L/Kg. L’escrezione renale è di circa il 10% della dose e l’emivita plasmatica variabile dalle 7 alle 10 ore che può raggiungere le 153 ore dopo 49 giorni di terapia.

La farmacocinetica dell’amfotericina B liposomiale non è stata ancora ben definita nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia analogamente amfotericina B la riduzione della dose dovrebbe essere presa in considerazione quando il valore della creatinina serica è incrementata da 2.5 ai 3 milligrammi/decilitro. Nei pazienti con nefrotossicità correlata all’amfotericina B (creatinina oltre i 2.5 mg/dl), la dose dovrà essere ridotta ed il farmaco sospeso per ulteriore incremento della creatininemia.

Gli effetti avversi dell’amfotericina B liposomiale sono caratterizzati da: ipocaliemia, nefrotossicità, incremento degli enzimi epatici, trombocitopenia, cefalea, confusione, nausea, vomito, dispnea, rash cutaneo e anafilassi, arresto cardiaco fatale è stato descritto in un solo paziente.

Itraconazolo

E’ un antimicotico derivato dal triazolo, possiede una struttura molecolare simile al chetaconazolo (derivato dell’imidazolo) con il quale condivide il meccanismo d’azione. La sua attività farmacologica si basa sulla prevenzione della sintesi dell’ergosterolo di membrana del fungo in seguito all’inibizione del citocromo P450.

Il picco plasmatico viene raggiunto per via orale dopo 2 ore per la formulazione in sospensione, dopo 5 ore nella formulazione in capsule e dopo 1 ora per via endovenosa. Il farmaco viene metabolizzato per via epatica ed i metaboliti eliminati con le urine. L’emivita plasmatica allo stato stazionario varia dalle 35 alle 64 ore.

Nell’uso terapeutico è controindicata l’associazione dell’itraconazolo con i seguenti farmaci: cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, chinidina, simvastatina e lovastatina.

E’ bene evitare l’uso di itraconazolo per via endovenosa quando la clerance della creatinina è minore di 30 ml/min.

Le più frequenti reazioni avverse sono caratterizzate da: nausea, dolori addominali, diarrea, vomito, cefalea, vertigine, sonnolenza, ipopotassiemia, ipertrigliceridemia, insufficienza surrenalica ed ipertensione. Tali reazioni avverse sono più frequenti quando il paziente viene trattato con alti dosaggi (400-600 mg/die).

E’ inoltre segnalata in letteratura: epatotossicità, insufficienza cardiocircolatoria, edema periferico ed edema polmonare.

Voriconazolo

Antimicotico derivato dal triazolo ed è un azolo di seconda generazione. Impedisce la formazione dell’ergosterolo di membrana del fungo causandone la morte.

Viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C9 E CYP3A4.

Risulta meglio tollerato dei preparati di amfotericina-B in seguito alla minor tossicità neurologica, epatotossicità e neffrotossicità e nella terapia primaria dell’aspergillosi invasiva evidenzia una maggior efficacia terapeutica.

Il farmaco è disponibile nella formulazione endovenosa e pervia orale.

Posaconazolo

Appartiene al gruppo dei triazoli ed agisce impedendo la formazione dell’ergosterolo, un costituente importante delle pareti cellulari dei funghi. Senza ergosterolo il fungo va incontro a morte e non è più in grado di diffondersi

L’effetto indesiderato più comune di Noxafil è la nausea, altri effetti indesiderati comuni sono vomito, diarrea, febbre ed epatotossicità.

Caspofungina

E’ un antimicotico che appartiene come l’anidulafungina e la micafungina alla classe delle echinocandine, lipopeptidi amlofilici che agiscono sulla membrana cellulare fungina inibendo la Beta (1-3) glucano sintetasi. La perdita della Beta (1-3) glucano della parete cellulare ne compromette l’integrità aumentandone la permeabilità con conseguente lisi della cellula fungina.

La sintesi della Beta (1-3) glucano non si verifica nelle cellule umane ed è specifica e vitale per alcuni funghi tra cui Aspergillus spp e Candida spp. Il farmaco, a causa dello specifico meccanismo d’azione, è attivo contro miceti resistenti agli azoli e polieni senza fenomeni di resistenza crociata.

Possiede scarsa biodisponibilità per via orale e viene somministrato esclusivamente per via endovenosa. Ampiamente metabolizzato viene eliminato per via renale.

Nell’uomo l’infezione si sviluppa per lo più tramite l’inalazione delle spore, le quali, sono successivamente capaci di ritrasformarsi in muffe. In genere le persone sono naturalmente immuni e le malattie polmonari per svilupparsi debbono trovare delle condizioni predisponenti quali, in particolare, la compromissione dello stato immunitario dell’individuo.

Le patologie causate dall’Aspergillus sono generalmente definite con il termine di Aspergillosi. Le Aspergillosi interessano prevalentemente l’apparato respiratorio sviluppando malattie sia di tipo acuto che cronico. In particolari condizioni quali l’immunosoppressione le spore migrano dalla sede primaria d’infezione causando le forme sistemiche per il coinvolgimento di altri organi quali cervello, reni, ecc. Altre sedi interessate possono essere cavità naturali quali i seni paranasali, frontali, mascellari, etmoidali o l’orecchio stesso.

– Asma allergico

Nei soggetti predisposti geneticamente l’Aspergillus comportandosi come allergene può causare asma bronchiale.

Si sviluppa in seguito all’inalazione delle spore prodotte dal fungo che determina una risposta immunitaria dell’organismo con comparsa di attacchi di dispnea, dolore toracico, tosse con secrezioni dense.

La diagnosi si basa sull’ausilio di esami radiografici del torace, ricerca del fungo nello sputo, test di reversibilità bronchiale, test alla metacolina, test cutanei (PRICK test) ed ematochimici (PRIST e RAST).

La terapia prevede l’uso di broncodilatori e di steroidi per spray.

– Aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA)

Si sviluppa in seguito all’inalazione delle spore prodotte dall’Aspergillus che determinano una risposta immunitaria dell’organismo per la crescita di questi microrganismi nei bronchi. E’ una malattia cronica che sovente interessa individui già affetti da asma bronchiale o fibrosi cistica.

La sintomatologia che si sviluppa è simile all’asma e può facilmente essere confusa con questa in coloro che già soffrono d’asma bronchiale.

L’ABPA va sospettata in tutte le forme asmatiche non responsive alla terapia farmacologica.

Gli individui affetti potranno pertanto avere: dispnea, dolore toracico, tosse con secrezioni dense, talora tinte di sangue, e quasi sempre febbre.

Se non diagnosticata può progredire attraverso fasi di riacutizzazioni e remissioni fino alla fibrosi polmonare con sviluppo d’insufficienza respiratoria.

La diagnosi si basa sull’ausilio di esami radiologici quale la TAC del torace ad alta risoluzione, esame colturale dello sputo, test cutanei (PRICK test), ematochimici (precipitine anti-aspergillo, IgE, conta degli eosinofili) e della broncoscopia a fibre ottiche.

La terapia è in grado di eradicare l’aspergillus ed impedire la progressione della malattia verso la fibrosi polmonare ed eliminare i sintomi asmatiformi.

Il trattamento farmacologico prevede l’utilizzo di steroidi (prednisolone) ed antifunginei (itraconazolo)

– Aspergillosi acuta invasiva

E’ una malattia i cui sintomi compaiono rapidamente talora in modo improvviso.

Sono prevalentemente interessati individui affetti da leucemia ed in misura minore i trapiantati d’organo, in quanto sono sottoposti a terapia immunosoppressiva; più raramente in pazienti affetti da malattie croniche lievemente debilitanti quali diabete, epatopatie croniche, insufficienza renale, artrite reumatoide, ecc .

La sintomatologia è caratterizzata da febbre alta, tosse secca, dispnea e dolore toracico per interessamento della pleura. L’interessamento del polmone è spesso diffuso per la presenza di focolai multipli d’infezione.

La diagnosi va postulata in virtù dalla rapida comparsa dei sintomi in pazienti con patologie predisponenti e dalla radiografia del torace che evidenzia lo sviluppo di aree infiammatorie multiple, utile anche la TAC del torace. Altri esami rilevanti sono la ricerca dell’aspergillo nello sputo e nel tampone nasale, test sierologici (precipitine anti-aspergillo, conta degli eosinofili, PCR), l’isolamento del fungo tramite fibrobroncoscopia. Esami invasivi quali l’agoaspirato o la biopsia polmonare a cielo aperto hanno dato prova di grande precisione diagnostica ma risultano pericolose per le complicanze che ne possono derivare dal loro utilizzo.

La terapia si basa su farmaci antimicotici quale: amfotericina B, voriconazolo, caspofungina, posaconazolo.

Micosi del distretto otorinolaringoitrico

Micosi dell’orecchio (otomicosi):

Interessa la cute del condotto uditivo esterno ed è causata da varie specie di funghi quali: Aspergillus, Candida, Penicillus.

Questi funghi sono normalmente presenti nel condotto uditivo esterno in equilibrio con la flora batterica. La moltiplicazione incontrollata di questi funghi per effetto di anomalie anatomiche del condotto uditivo, l’eccessiva sudorazione, la riduzione delle difese immunitarie, la non accurata igiene, determinano lo sviluppo dell’infezione funginea. Per tali motivi sono spesso bilaterali e tendono a cronicizzare.

I sintomi si manifestano con prurito ed aumento delle secrezioni (orecchio umido).

Il dolore compare per sovrainfezione batterica in seguito alle lesioni prodotte dal grattamento.

La diagnosi si fonda sul ritrovamento del fungo tramite esame otoscopico diretto o colturale nei casi dubbi.

La terapia prevede lavaggi auricolari e soluzioni topiche antimicotiche coadiuvate da antibiotici se è presente sovraifezione batterica.

– Micosi del cavo orale, faringe e laringe:

a) candidosi del cavo orale o “mughetto”

E’ un’infezione della mucosa del cavo orale sostenuta per lo più dal genere Candida Albicans che si manifesta per la presenza di aree biancastre isolate o confluenti, non dolenti, che oltre alla mucosa del cavo orale può interessare anche quella faringea e della laringe.

La terapia si basa sull’asportazione manuale delle colonie funginee, su farmaci antimicotici in gel ed alcalinizzanti topici (bicarbonato di sodio, violetto di genziana).

b) actinomicosi

Causata dall’Actinomyces bovis o israelii presenti nelle carie dentarie e nelle tonsille.

In seguito ad estrazioni dentarie si può avere l’infezione con formazione di ascessi contenenti granuli micotici di colore giallo-zolfo. Il pus tramite lo sviluppo di fistole si diffonde ai linfonodi locali, al collo, al viso e da queste sedi, per formazione di ulcere, sulla pelle e nei polmoni.

La terapia prevede il drenaggio e lo svuotamento degli ascessi inclusi i linfonodi interessati, quindi il trattamento con antibiotici (pennicillina, tetracicline o lincomicina) anche per lungo tempo dopo la scomparsa dei sintomi.

c) istoplasmosi

Infezione sostenuta dal fungo Hystoplasma capsulatum, tipica del continente americano, rara in italia.

L’infezione umana si contrae per inalazione delle spore con sviluppo di granulomi polmonari simil tubercolari con possibile interessamento della laringe.

La terapia richiede l’utilizzo dell’Anfotericina B.

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d) blastomicosi

Infezione tipica del continente americano ed africano, molto rara in Italia.

E’ caratterizzata da lesioni granulomatosiche e fibrotiche che possono evolvere fino al restringimento (stenosi) della laringe.

La terapia utilizzata è l’antimicotico Anfotericina B.

– Sinusite micotica:

Interessa i seni paranasali (mascellare, etmoide, sfenoide) e viene classificata in quattro categorie:

a) sinusute micotica non invasiva

Si ha generalmente l’interessamento del seno mascellare ad opera dell’Aspergillus che invade e colonizza tali cavità. L’infezione non ha la tendenza ad invadere i tessuti circostanti ed interessa individui immunocompetenti.

Il trattamento prevede l’asportazione chirurgica delle masse fungine

b) sinusute micotica invasiva non dolente

Colpisce individui immunocompetenti. L’Apergillus una volta colonizzato le cavità paranasali invade i tessuti circostanti e raramente anche i vasi sanguigni.

Il trattamento prevede l’asportazione chirurgica delle masse fungine e la terapia farmacologica con: Anfotericina B, Itraconazzolo.

c) sinusute micotica invasiva fulminante

Colpisce individui immunodepressi per trapianto d’organo, leucemie, infezioni da HIV o con gravi malattie metaboliche quale il diabete scompensato.

L’Aspergillus è generalmente la causa di questa malattia, in misura minore i funghi della famiglia dei Zigomiceti (Mucor, Rhizopus, Absidia).

Dalla colonizzazione primaria dei seni paranasali l’infezione progredisce rapidamente ai tessuti circostanti e si diffonde a distanza tramite il torrente circolatorio. Si possono così avere encefaliti e polmoniti a seconda che la sede metastatica sia il cervello o i polmoni.

L’infezione è spesso fatale in virtù delle ridotte o assenti difese immunitarie.

La sopravvivenza è minore del 50% dei soggetti colpiti nonostante la terapia chirurgica e quella farmacologica.

d) sinusute micotica allergica

E’ una forma allergica sostenuta da funghi della famiglia delle Dematiacee (Bipolaris, Curvularia, Alternaria, ecc.).

Negli individui predisposti si instaura una reazione allergica localizzata ai seni paranasali con svilupppo di sinusite cronica, polipi nasali associata talvolta ad asma bronchiale. Nel sangue si può evidenziare un aumento dei granulociti neutrofili.

La terapia prevede l’eradicazione chirurgica e medica con farmaci steroidei.

Le forme croniche di Aspergillosi polmonare saranno trattate secondo la seguente classificazione:

• Tracheite

• Bronchite

• Aspergillosi dei rami bronchiali

• Broncopolmonite

• Polmonite

• Pleurite con o senza versamento

• Aspergilloma.

Tale classificazione è caratterizzata per semplicità ed immediatezza nella consultazione, in quanto cataloga per sede anatomica le infezioni polmonari croniche prodotte dall’aspergillo.

E’ un’infezione in cui la presenza dell’aspergillo determina una continua progressione della distruzione del tessuto polmonare. I pazienti colpiti da questa patologia hanno in genere già gravi patologie polmonari (fibrosi, cavitazioni, bolle), oppure sono in terapia steroidea in quanto portatori di BPCO. Infatti è noto che gli steroidi, fra gli effetti collaterali, hanno la capacità di ridurre le difese immunitarie.

I sintomi sono aspecifici e risultano caratterizzati da un peggioramento progressivo e lento (anche mesi) della patologia di base con febbre e tosse produttiva.

La diagnosi è primariamente radiologica ove si evidenzia lo sviluppo di cavità in lenta crescita con frequente sviluppo di masse micotiche. Altri esami utili risultano i test sierologici, l’isolamento del fungo tramite fibrobroncoscopia o lo sputo.

La terapia si basa su farmaci antimicotici.

In genere non è auspicabile una terapia eradicante chirurgica in quanto il paziente è sovente portatore di grave patologia polmonare invalidante.

Tracheite – Bronchite

Le tracheiti sono quasi sempre associate alle bronchiti perché l’aspergillo, generalmente, infetta contemporaneamente le due sedi anatomiche.

Queste due forme infettive sono state associate poiché interessano per lo più pazienti sottoposti a trapianto d’organo e si caratterizzano per lo sviluppo di ulcere o pseudomembrane sulla mucosa della trachea e dei bronchi.

Aspergillosi dei rami bronchiali

Le aspergillosi dei rami bronchiali si sviluppano nei monconi bronchiali che residuano dopo un intervento chirurgico di asportazione di uno o più segmenti, fino all’intero polmone. In queste sedi vengono a formarsi cavità non naturali dove l’aspergillo è in grado di crescere. È stato più volte segnalato che i fili utilizzati per le suture chirurgiche rappresentano aree elettive per lo sviluppo dell’aspergillo sia nei monconi che nelle anastomosi bronchiali nei trapianti di polmone.

Broncopolmonite

Si manifesta in seguito al comune interessamento sia dei bronchi che del parenchima polmonare. Tale manifestazione patologica si sviluppa, generalmente, quando sono presenti alterazioni fibrodistrofiche. L’interessamento polmonare potrà pertanto aversi sia in un singolo segmento polmonare che in entrambi i polmoni con localizzazioni multiple. Le alterazioni che ne conseguono potranno determinare: consolidamento delle aree interessate all’interno delle cavità nelle quali l’aspergillo ha avuto modo di svilupparsi.

Questo tipo di sviluppo rappresenta un modello di crescita del cosiddetto aspegilloma polmonare acuto.

Polmonite

La polmonite può interessare un segmento polmonare fino al coinvolgimento di un intero lobo. Lo sviluppo periferico con interessamento della pleura sarà caratterizzato dal tipico dolore di toracico, mentre l’estensione fino all’ilo ed il convolgimento dei linfonodi mediastinici potranno porre difficile diagnosi differenziale da una neoplasia polmonare che può essere invalidata per la frequente presenza di escavazioni parenchimali e dalla coesistenza di un aspergilloma pleurico.

Pleurite con o senza versamento

Sono quasi sempre secondarie ad un processo infiammatorio polmonare (polmonite, broncopolmonite) che si estende fino alla pleura o per sovrainfezione in occasione di manovre chirurgiche toraciche (chirurgia polmonare, toracentesi, drenaggio pleurico). Entrambe le condizioni possono generare un modesto versamento pleurico. L’interessamento pleurico raramente prescinde dalla presenza di un aspergilloma situato generalmente in ulcerazioni o in cavità polmonari preesistenti.

Aspergilloma

E’ determinato dalla crescita dell’Aspergillo all’interno di cavità polmonari preesistenti all’infezione funginea per effetto di malattie quali: cavità tubercolari guarite, sarcoidosi, asbestosi, bronchiectasie, carcinoma bronchiale.

L’aspergilloma è in genere asintomatico, in particolare nelle fasi precoci di crescita intracavitaria; successivamente il paziente potrà sviluppare perdita di peso, astenia, febbre intermittente, tosse con espettorato ematico.

L’eradicazione chirurgica della massa micotica è il trattamento più risolutivo; purtroppo spesso non è effettuabile a causa delle scadute condizioni cliniche del paziente. Nell’impossibilità di intervenire chirurgicamente la terapia farmacologica in grado di determinare la guarigione dell’infezione nel 30% dei casi.

L’identificazione dell’aspergillosi polmonare cronica è da ricondurre al 1980 quando i termini di: pseudotubercolosi, aspergillosi granulomatosa cronica ed aspergillosi cronica necrotizzante furono utilizzati per descrivere il torpido decorso di queste forme di aspergillosi in pazienti affetti da immunodeficienza di tipo non severa.

Definizione

L’aspergillosi polmonare cronica è definita come un’infezione delle basse vie aeree causata dalla specie Aspergillus in pazienti senza alterazioni immunitarie croniche.

Queste infezioni sono completamente differenti dalle tipiche forme invasive acute in pazienti immunocompromessi e non rappresentano una semplice transizione fra le forme acute invasive e le forme saprofitiche.

Gli esami istologici su preparati hanno evidenziato sia casi con invasione vascolare come casi in cui non si è dimostrato una evidenza d’invasione.

Questa peculiarità non determina la produzione di sottogruppi; pertanto i termini di “invasiva”, “angionvasiva” ed “infettiva” dovrebbero non essere considerati come appropriati per questa classificazione.

Incidenza

L’incidenza dell’aspergillosi cronica è stata riportata solo in gruppi altamente selezionati quali i pazienti affetti da AIDS, in corso di trattamenti farmacologici immunosoppressori per varie cause (trapianti d’organo, malattie autoimmuni), terapia steroidea rinica, ecc.

Classificazione

Lo spettro delle infezioni da aspergillo dipendoe da: condizioni immunitarie dell’ospite, integrità anatomica (precedenti lesioni), alterazioni bronchiali (ostruzione bronchiale), clerance mucociliare e dal’ambiente in cui l’aspergillo è presente.

Le principali forme di aspergillosi croniche sono descritte nella tabella seguente.

Principali forme di aspergillosi

Diagnosi

La diagnosi di aspergillosi polmonare cronica deve essere sospettata tutte le volte in cui si osservano anomalie polmonari generalmente di tipo espansivo che non rispondono alle appropriate terapie dell’ipotesi diagnostica postulata.

Occorre valutare attentamente l’anamnesi patologica remota per la ricerca dei fattori predisponesti che generalmente possono essere i seguenti sintomi e segni clinici:

 Febbricola persistente

 Tosse produttiva

 Emottisi

 Dispnea

 Dolore toracico

 Dolore al seno

 Anemia

 Perdita di peso

Nello sviluppo della malattia occorre sempre prendere in considerazione sia le condizioni immunitarie del paziente sia le possibili anomalie anatomo-funzionali del polmone già presenti.

Infatti, molte forme d’infezione aspergillare decorrono in modo talmente subdolo da rendersi evidenti solo in seguito alla progressiva distruzione del tessuto polmonare e quindi l’ulteriore aggravio disfunzionale del polmone. In questo contesto bisogna sempre considerare la possibilità che ad una infezione micotica aspergillare preesistente possano sovrapporsi forme modificate della stessa specie, quindi, la coesistenza di due o più ceppi differenti della stessa specie in grado di conferire risposte inadeguate alla terapia antimicotica instaurata.

Fattori predisponenti per l’aspergillosi

Procedure diagnostiche

Il clinico deve effettuare il maggior numero di test possibili e fermarsi, senza procedere oltre, una volta effettuata la diagnosi. Infatti occorre ricordare che la positività ad un singolo test avvalora l’ipotesi diagnostica, ma certamente non provvede a garantire un risultato certo.

E’ stato osservato che in pazienti portatori di alterazioni della clerance mucociliare, di ostruzione bronchiale, nonché di uno stato di lieve immunosoppressione, è frequente, che un comune saprofita posso virulentarsi e sviluppare nel corso del tempo una vera e propria infezione.

In questo contesto un ruolo nella diagnosi viene fornito dall’utilizzo di esami diagnostici in prima battuta di tipo non istologici.

Infatti la presenza di precipitine anti-aspergillo e la variazione del proprio titolo rappresenta un buon indicatore di una infezione da aspergillo, in particolare quando non ci si trova di fronte a pazienti portatori di una significativa immunodepressione.

La positività dell’esame colturale dello sputo e del liquido pleurico ripetuto, in presenza di precipitine positive, in concordanza con un quadro radiologico indicatore di malattia, possono confermare il sospetto d’infezione in modo tale da escludere una possibile contaminazione saprofitica.

L’utilizzo del broncoscopio a fibre ottiche si è rivelato altamente utile nel contribuire alla diagnosi della patologia da apergillo in particolare grazie all’ausilio della tecnica sia del broncoaspirato che, in particolare, del broncolavaggio nella ricerca dei miceti.

Un limite di questa tecnica è dovuta dalla frequente impossibilità di effettuare delle biopsie transbronchiali per la difficoltà di raggiungere aree d’infezioni molto periferiche.

Pertanto quando vi è l’indicazione ad eseguire dei prelievi bioptici, in un contesto in cui sia impossibile intervenire con il broncoscopio, l’unica alternativa concreta è rappresentata dall’esame bioptico transcutaneo.

Il saggio plasmatico del Galactomannano può essere utile solo se ripetuto nel tempo, in quanto è in grado di confermare la moltiplicazione del fungo o, in alternativa, evidenziare un falso negativo.

La mancanza di test ripetibili elettivamente indicati per la diagnosi di infezione d’aspergillo può spiegare come la letteratura abbia finora riportato sensibilità così varie fra di loro nell’utilizzo di test diagnostici anche analoghi.

Una tecnica altamente sensibile è conferita dalla PCR (polymerase chain reaction) a condizione che l’isolamento dell’aspergillo venga effettuato tramite esame broncoscopico con la tecnica del broncolavaggio.

L’aspetto radiografico del torace standard, descritto da alcuni autori in un piccolo numero di lavori, non rappresenta una vera utilità diagnostica ma può essere utile nella confermare il sospetto di diagnosi. Infatti il radiogramma del torace non permette di effettuare una reale differenza fra le forme infettive acute o croniche o addirittura altre forme infettive condotte da altri organismi differenti e meno patogeni.
La sua utilità diagnostica, in presenza di test sierologici positivi, conferisce certezza diagnostica quando l’immagine radiografica mette in evidenza la caratteristica “massa micotica sferica” dell’aspergilloma.

L’utilizzo della PET (tomografia ad emissione di positroni) è raccomandato non solo per dimostrare l’attività infiammatoria dell’aspergillo all’interno delle aree polmonari che non possono essere raggiunte da procedure invasive, ma rappresenta anche un metodo indiretto per valutare la risposta al trattamento farmacologico.

Terapia dell’aspergillosi broncopolmonare allergica ABPA

Prednisone 0.5 mg/kg/die x 2 settimane

Prednisone 0.5 mg/kg/die, di alterni x 3 mesi

•Itraconazolo: 100 mg x2 oppure 200 mg x2 x16 settimane

•Voriconazolo 200 mg x2 in alternativa

Successivamente terapia guidata da : IgE/Ab/Rx/PFR

Remissione: controllo ogni 6 mesi x 2 anni, poi annuale

Terapia Aspergillosi polmonare invasiva

Voriconazolo

6 mg/kg ev ogni 12 ore per 1 gg poi 4 mg/kg ogni 12 ore (segue dose orale 200 mg x 2 die)

L-AMB

3-5 mg/kg/die ev

Caspofungin

70 mg/1°die poi 50 mg/die ev

Noxafil

Noxafil sospensione orale 400 mg (10 ml) x2 o 200 mg (5 ml) x4 al giorno nei pazienti che non tollerano il cibo.

Nella prevenzione delle infezioni fungine invasive, Noxafil sospensione orale è somministrato alla dose di 200 mg (5 ml) tre volte al giorno.

Nel trattamento e nella prevenzione delle infezioni fungine, Noxafil compresse o Noxafil soluzione è assunto alla dose raccomandata di 300 mg due volte al giorno il primo giorno e, successivamente, alla dose di 300 mg una volta al giorno.